類器官芯片

類器官是指在結構和功能上都類似來源器官或組織的模擬物，通過取特定器官的干細胞（iPS/ES），或者利用人的多能干細胞定向誘導分化，能獲得微型的器官樣的三維培養物，在體外模擬人體器官發育過程。

類器官芯片培養系統是一種微流控微生理系統平臺，能夠維持和培養微縮的類器官，模擬其各自的全尺寸對應器官的生物學功能和生物的主要特征，如生物流體流動，機械和電耦合，生理組織與流體、組織與組織的比例。

德國TissUse GmbH公司致力于建設"多器官芯片"技術平臺，是技術的多器官串聯芯片、人體芯片（人體仿生微生理系統）方案的供應商。TissUse GmbH公司創始人，Prof. Dr. med. Uwe Marx教授是德國柏林工業大學醫學生物技術系的榮譽教授，在人體微生理研究領域開創性地提出了多器官芯片系統方案的理論，專注于人體芯片的技術開發，并將該技術轉化為制藥和化妝品行業的決策工具。他提出了人體芯片的概念，即在芯片上生成微縮的、無意識、無感官的人體等效物，即“芯片上的人體human-on-a-chip"，并創造性的提出了“類有機體Organismoid"的理論。

Uwe Marx教授分別于 2015 年、2019 年和 2023 年主辦了三次 MPS 業內的CAAT 研討會，并于 2023 年 6 月在柏林主辦了第二屆 MPS 世界峰會。

Uwe Marx教授在德國柏林夏里特大學、萊比錫大學和柏林工業大學工作了35年，期間發表了200多篇行業評審論文和多篇著作。他曾擔任德國政府多項生物技術研究計劃的評審員。Uwe Marx教授始終專注于創新生物制藥產品和技術平臺的發明和實施。免疫毒素、人類單克隆抗體、干細胞移植和 HUMIMIC 多器官芯片平臺都是他研發工作的成果，已獲得 30 項族和數百項。他于2012年獲得多蘿西-赫加蒂獎（Dorothy Hegarty Award），2014年獲得德國農業和消費者安全部動物保護研究獎（Animal Protection Research Prize），2017年獲得《ALTEX》雜志文章獎（Best Article Award），2021年獲得美國人道協會（The United States of America Humane Society for the Advancement of Replacement, Reduction and Refinement of Animals）羅素與伯奇獎（Russell & Burch Award）。

除學術生涯外，Uwe Marx教授還創辦了多家德國生物技術公司，其中包括ProBioGen、VITA34和TissUse。自 2020 年起，他擔任柏林工業大學分離出的公司 TissUse 的戰略官，負責 HUMIMIC® 技術平臺的商業化。

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體外人體系統有機體生物學的概念在12年前就被提出來，當時被稱為“芯片上的人體human-on-a-chip"或“芯片上的身體body-on-a-chip"，從“多器官串聯芯片Multi-Organ-on-Chip"發展而來，將多個類器官串聯起來共培養。

微生理系統MPS成為體外在生物學上可接受的最小尺度模擬人體生理和形態的技術平臺，因此，微生理系統能夠以的精度為每個患者篩選出個性化治療方案。與此同時，個人類類器官——干細胞衍生的復雜三維器官模型，可以在體外擴增和自我組織——已經證明，只要給人類干細胞提供相應誘導分化及生長環境，就可以在體外自我組裝成人體類器官。這些早期的類器官可以精確地反映出人體中對應器官的一系列獨特的生理狀態和病理特征。我們現在把過去的“芯片上的人體human-on-a-chip"的概念發展成“類有機體Organismoid"的理論。首先，我們提出了“類有機體"的概念，即通過體外的自我組裝的過程，模仿個體從卵細胞到性成熟的發生過程，培養出的——微小的、無思維、無情感的體外的人體等效物。微流控微生理系統（MPS）人體長期類器官培養；（或器官芯片）可以模擬人類生物學，因此，可以對器官的生理功能、器官串擾和藥物的藥理作用進行詳細的時間研究。MPS努力的一個主要目標是概括疾病狀態并研究藥物治療的效果。這些模型有可能改變藥物發現，使新的藥物靶點的有效研究和潛在鑒定，以及在生理學相關模型中對藥物干預進行測試。最近的一些出版物表明，在開發相關的人體模型方面取得了相當大的進展，例如人體單器官肺芯片或肝臟芯片平臺。肺等價物和肝臟等價物的疾病模型的進一步發展正在進行中。然而，人類全身性疾病的進展是通過破壞兩個或多個器官的穩態串擾。為了模擬這種系統相互作用，一些微生理平臺的目標是在不同的培養室中開發不同類器官的芯片上共培養，通過微流體通道相互連接。在多器官芯片（MOC）平臺上成功建立了人體皮膚活檢組織與三維（3D）人類肝臟球體的器官型穩態長期共培養。隨后，建立基于moc的肝球體與人體三維腸道和神經元組織模型長期共培養，進行全身重復劑量物質測試。

---Marx Uwe

Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universität Berlin, Berlin, Germany, 

TissUse GmbH, Berlin, Germany

An Individual Patient's "Body" on Chips – How Organismoid Theory Can Translate Into Your Personal Precision Therapy Approach. Frontiers in Medicine, 2021, Vol. 8

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微流控微生理系統（MPS）（或器官芯片）是指長期培養人體類器官，可以模擬人類生物學，因此，可以對器官的生理功能、器官之間的交流和藥物的獨理作用進行研究。MPS的一個主要目標是構建疾病模型并研究藥物治療的效果。這些模型可以促進藥物發現，新靶點的有效性研究和功能性鑒定，以及在生理學相關模型中對給藥進行測試。最近的一些文獻證明表明，科學界在開發相關的人體模型方面取得了相當大的進展，例如人體單器官肺芯片或肝臟芯片。肺類器官和肝臟類器官的疾病模型的正在進一步發展中。然而，人類全身性疾病的發生通常是通過兩個或多個器官的穩態交流通訊被破壞。為了模擬這種多器官相互作用的系統性，很多微生理平臺開發了不同類器官在芯片上的共培養，并且通過微流體通道相互連接。在多器官串聯芯片（MOC）平臺上成功建立了人體皮膚活檢組織與三維（3D）人類肝臟類器官的穩態長期共培養。隨后，也建立基于MOC的肝臟類器官、腸道類器官和神經元（腦類器官）長期共培養，進行全身重復劑量物質測試。

---Marx Uwe

Department of Medical Biotechnology, Institute of Biotechnology, Technische Universität Berlin, Berlin, Germany, 

TissUse GmbH, Berlin, Germany

Functional coupling of human pancreatic islets and liver spheroids on-a-chip: Towards a novel human ex vivo type 2 diabetes model. Scientific Reports, 2017

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 德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯芯片培養系統包括控制單元和芯片，控制單元能夠模擬人體內生理環境，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環頻率、時間等參數，芯片有不同的微流道設計，針對不同的器官可以單獨設置提供相應的培養條件，提供精準的培養和分化環境。可提供不同類器官的串聯共培養方案，避免單一類器官無法模擬人體復雜生理學條件下器官相互通訊交流的不足。通過類器官模擬人類器官組織的生理發育過程，應用于疾病模型、腫瘤發生、以及藥物安全性、有效性、毒性、ADME等方面的評估，旨在減少和取代實驗室動物測試，簡化人體臨床試驗。

 德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯芯片培養系統是通過控制單元來控制微流體環境中的復雜條件，包括物理因素，如溫度（如37°C）、pH值、氧氣和濕度的供應和控制；包括仿生機械學因素，例如：血液或尿液的流動，空氣在肺中的循環，膽汁或胰液的流動，血液和淋巴管的剪切應力，骨骼和軟骨的壓力，皮膚的壓力、肺或胃的外壁，腸的蠕動運動，肌肉收縮等等；包括括神經元和心臟組織的電信號。通過電生理配件實現了在體內模擬組織特異性機電-生化信號的必要功能，能夠為肺、骨和軟骨提供擴張和壓縮力，以及用于肌肉，心臟，腦的電刺激和電信號監測。

 德國TissUse的HUMIMIC®類器官串聯芯片培養系統通過一個自動化設備來控制不同的芯片形式。比如HUMIMIC®Chip2芯片，能夠在每個芯片的兩個微流道連接的培養室中培養兩個不同或者相同的器官。芯片上的微泵在每個微流道中產生生理脈動液體循環流動。培養室可以靈活地裝載任何類型的器官，包括基于transwell的培養小室。芯片的底部是光學透明的玻璃，可以實現實時成像。

類器官串聯培養系統--- HUMIMIC的技術方案：

多器官串聯培養，在沒人的情況下測試病人

類器官串聯芯片培養系統包括控制單元和芯片，控制單元能夠模擬人體內生理環境，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環頻率、時間等參數，芯片有不同的微流道設計，針對不同的器官可以單獨設置提供相應的培養條件，提供精準的培養和分化環境。類器官串聯芯片培養系統可提供不同類器官的串聯共培養方案，避免單一類器官無法模擬人體復雜生理學條件下器官相互通訊交流的不足。通過類器官模擬人類器官組織的生理發育過程，應用于疾病模型、腫瘤發生、以及藥物安全性、有效性、毒性、ADME等方面的評估，旨在減少和取代實驗室動物測試，簡化人體臨床試驗。

為獲取更高相關與準確的測試結果，我們開發了人體器官模型的自動芯片測試：

配備具有指示相關性的器官模型的芯片，以能夠在接觸生物體之前檢測其安全性和有效性；

最終為芯片配備患者自身相關病變器官的亞基，以評估整個個性化治療的效果；

人體生理反應往往涉及更多介質循環和不同組織間相互作用，多器官芯片才能全面反映出機體器官功能的復雜性、完整性以及功能變化，一個相互作用的系統才能更好的模擬整個系統中器官和組織的不同功能。可提供不同類器官的串聯培養解決方案，避免單一類器官無法模擬人體復雜生理學條件下器官相互通訊交流的不足。把多種不同器官和組織培養在芯片上，然后通過微通道連接起來，集成一個相互作用的系統，從而模擬人體中的不同功能器官的交流通訊和互相作用。

德國TissUse專有的商用MOC技術支持的器官培養物的數量范圍從單個器官培養到支持復雜器官相互作用研究的器官數量，包括單器官、二器官、三器官和四器官培養的商業化的平臺。成功的案例包括：肝臟、腸、皮膚、血管系統、神經組織、心臟組織、軟骨、胰腺、腎臟、毛囊、肺組織、脂肪組織、腫瘤模型和骨髓以及各自的多器官串聯組合方案。

德國TissUse公司專注于類器官培養系統研究22年，推出的HUMIMIC類器官串聯芯片培養系統，得到FDA和中國食品藥品檢定研究院的推薦，并被多個國際用戶單位認可（包括：阿斯利康，拜耳，輝瑞，寶潔，貝爾斯多夫，聯合利華，GSK，MSD等等），可提供不同類器官的串聯培養解決方案，避免單一類器官培養無法模擬人體器官相互通訊關聯的缺陷，同時也提供相關的技術方案和后續方法試劑支持，屬于國際上少有的“Multi-Organ-Chip" 和“Human-on-a-chip"的方案提供者。相關方案已被廣泛應用于藥物開發、化妝品、食品與營養和消費產品等多個領域.

類器官串聯培養系統---HUMIMIC系統

一、專業化的硬件（控制單元）
      主機（控制單元）是一個臺式設備，能夠控制類器官培養環境，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環頻率、時間等參數；

7寸觸摸顯示器，控制面板可以在整個過程中對每個多器官芯片分別進行調節，無需外接電腦，軟件操控友好；

可以自主設置每個器官芯片的培養條件，包括溫度、壓力、真空度、微流道循環頻率、時間等參數；

可串聯培養2個不同（或相同）、3個不同的、4個不同的類器官；

3個連接拓展口，用于連接其他設備；

同時操控高達8個Chip3 / Chip3 plus，4個Chip2 /Chip4或這些的組合； 

二、類器官芯片

芯片有不同的微流道設計，針對不同的器官可以單獨設置提供相應的培養條件，提供精準的培養和分化環境；

芯片的泵腔內的柔性膜通過連接的管道，受到壓力或真空的作用，在微流道之中產生脈動體流；

二聯類器官芯片可以在一個芯片上串聯培養2個不同（或相同）的類器官；

三聯類器官芯片可以在一個芯片上串聯培養3個不同的類器官；

四聯類器官芯片可以在一個芯片上串聯培養4個不同的類器官；

三、服務方案（細胞、試劑，誘導方案）

四、器官模型和串聯培養技術